प्राचीन इतिहास : नर्मदा / सहायक नदियों के किनारों में हुए अन्वेषणों से पता चलता है कि जिले के पुरापाषाण काल में भी यहां पर मानव प्रजाति आस्तित्वमान थी । कहा जाता है कि खंडवा के उत्तर-पश्चिम में लगभग 70 किमी की दूरी पर नर्मदा नदी के तट पर स्थित द्वीप ओंकार मांधाता को यदु परिवार के एक वंशज हैहय राजा महिषमंत ने जीत लिया था, जिसने महिष्मती नाम दिया था।
बौद्ध धर्म के उदय के दौरान, पूर्वी निमाड़ क्षेत्र को चंद प्रद्योत द्वारा अवंती साम्राज्य में शामिल किया गया था, बाद में मगध के बढ़ते साम्राज्य में शिशुनाग द्वारा शामिल कर लिया ।
दूसरी शताब्दी के आरंभ से ई.पू. 15 वीं शताब्दी के उत्तरार्ध में, निमाड़ क्षेत्र (पूर्व में खानदेश का एक हिस्सा) कई राजवंशों के शासकों द्वारा शासित रहा था, जिसमें मौर्य, सुंग, प्रारंभिक सातवाहन, कर्दमदास, अभिरस, वाकाटक, शाही गुप्त, कलचुरि, वर्धन, चालुक्य, राष्ट्रकूट, परमार, फारुकी राजवंश आदि प्रमुख थे ।
मध्ययुगीन इतिहास: इस जिले में विशेष रूप से वर्तमान खंडवा शहर का उल्लेखनीय इतिहास नहीं है, लेकिन नजदीकी जिला बुरहानपुर में मुगल-काल के दौरान बहुत सशक्त रहा है और ऐसे शक्तिशाली स्थान की उपस्थिति का प्रभाव वर्तमान खण्डवा जिले पर भी स्पष्ट दृष्टिगत होता है।
1536 ई0 में, मुगल सम्राट हुमायूँ ने गुजरात पर विजय प्राप्त करने के बाद, बड़ौदा, भड़ुच और सूरत के रास्ते बुरहानपुर और असीरगढ़ (दोनों अब बुरहानपुर जिले में हैं) का दौरा किया था। राजा अली खान (1576-1596 ई।), जिसे आदिल शाह के नाम से भी जाना जाता है, को अकबर की अधीनता स्वीकारना पड़ी थी । 1577 ईस्वी की गर्मियों में, जब अकबर ने खानदेश को जीतने के लिए एक अभियान भेजा था, तो राजा अली खान ने एकतरफा लड़ाई से बचने के लिए शाह की अपनी शाही पदवी छोड़ दी और अकबर की अधीनता स्वीकार कर ली। इस घटना ने मुगलों की दक्कन नीति में एक युग का सूत्रपात किया, क्योंकि दक्खन का द्वार कहलाने वाले असीरगढ़ जो खानदेश का एक किला है, की विजय ही भविष्य में दक्खन की विजय के लिए आवश्यक थी । राजा अली खान ने 1588 ईस्वी में असीर के किले के ऊपरी हिस्से में जामा मस्जिद, 1590 ईस्वी में बुरहानपुर में जामा मस्जिद, असिर में ईदगाह, बुरहानपुर में मकबरे और सेराई और जहानाबाद (बुरहानपुर के पास बुरहानपुर) में सेरी और मस्जिद में कई इमारतों का निर्माण कराया।
बहादुर अली (1596-1600 ई0) (राजा अली खान का उत्तराधिकारी) ने अपनी स्वतंत्रता की घोषणा की और अकबर और उनके बेटे शहजादा दानियाल का आधिपत्य मानने से इनकार कर दिया, जिससे अकबर क्रोधित हो 1599 में बुरहानपुर की ओर मार्च किया और 8 अप्रैल 1600 ई0 को बिना किसी विरोध के शहर पर कब्जा कर लिया। अकबर ने असीरगढ़ का दौरा कर निरीक्षण किया । बुरहानपुर में वे 4 दिनों के लिए रुके था ।
शाहजहां के अभियान: जहाँगीर द्वारा शहजादे परविज़ को पीछे करने के लिए राजकुमार खुर्रम को 1617 ईस्वी में दक्खन के गवर्नर के रूप में नामांकित किया गया था और शाह की उपाधि दी गई थी। खुर्रम ने मुगल सेना का कुशल नेतृत्व कर एक शांतिपूर्ण जीत हासिल की, जिससे प्रसन्न हो जहाँगीर ने उसे 12 अक्टूबर, 1617 ई0 को शाहजहाँ की उपाधि से सम्मानित किया। 1627 में जहांगीर की मृत्यु के बाद, शाहजहाँ मुगल साम्राज्य के सिंहासन पर आरूढ़ हुए । दक्कन में परेशान करने वाली परिस्थितियों के कारण, वह 1 मार्च 1630 को बुरहानपुर (दक्खन) पहुँचे, जहाँ वे बीजापुर, अहमदनगर और गोलकुंडा के विरुद्ध अभियान संचालन करते हुए अगले दो वर्षों तक रहे। 7 जून 1631 को, शाहजहाँ ने बुरहानपुर में अपनी प्रिय पत्नी मुमताज़ महल को खो दिया और उसके शव को ताप्ती नदी के पार ज़ैनाबाद के बगीचे में दफनाया गया था। उसी वर्ष (1631 ई।) के दिसंबर की शुरुआत में, उसके शरीर के अवशेष आगरा भेजे गए थे। बाद में 6 मार्च 1632 को, शाहजहाँ ने दक्कन के वाइसराय के रूप में महाबत खान को नियुक्त करने के बाद, वापस प्रस्थान किया ।
आधुनिक इतिहास: 16 वीं शताब्दी के मध्य से 18 वीं शताब्दी के प्रारंभ तक, निमाड़ क्षेत्र (पूर्वी निमाड़ सहित), औरंगज़ेब, बहादुर शाह (मुग़लों), पेशवा, सिंधिया, होलकर और पवार (मराठों), पिंडारियों आदि के शासन / प्रभाव के अधीन था। 18 वीं शताब्दी के मध्य भाग से, निमाड़ क्षेत्र का प्रबंधन अंग्रेजों के अधीन आ गया।
ब्रिटिश शासन के विरूद्ध देशव्यापी 1857 के महान विद्रोह से पूर्वी निमाड़ जिला अप्रभावित नहीं रहा । 1857 के की क्रांति के समय तात्या टोपे निमाड़ क्षेत्र और क्षेत्र छोड़नें के पहले खण्डवा और पिपलोद के पुलिस थानो, शासकीय भवनों और अन्य शासकीय संपत्ति को आग के हवाले किया । बाद में वे खरगोन के रास्ते मध्य भारत में फिर से भाग गए।
18 वीं शताब्दी के अंत से 15 अगस्त 1947 तक मातृभूमि भारत की स्वतंत्रता प्राप्त करने के लिए चले स्वतंत्रता के आंदोलनों यथा- असहयोग आंदोलन, सविनय अवज्ञा आंदोलन, भारत छोड़ो आंदोलन आदि से पूर्व निमाड़ जिला बहुत प्रभावित रहा, । इस अवधि में भारत की महानविभुतियॉं जैसे आर्य समाज के स्वामी दयानंद सरस्वती, विवेकानंद, महात्मा गांधीजी, लोकमान्य तिलक आदि ने निमाड़ की धरती पर अपनी उपस्थिति दर्ज कराई थी ।
जिले के युवा राष्ट्रवादियों, जैसे हरिदास चटर्जी, माखनलाल चतुर्वेदी, ठाकुर लक्ष्मण सिंह (बुरहानपुर जिले के), अब्दुल क़ादिर सिद्दीकी ने 1917 में कांग्रेस के कलकत्ता अधिवेशन में भाग लिया था। 1918 में लोकमान्य तिलकजी ने अपने चक्रवाती दौरे के दौरान मध्य प्रांत के इस जिले का दौरा किया। जिला असहयोग आंदोलन में अपना योगदान देने में पीछे नहीं रहा । 1930 के सविनय अवज्ञा आंदोलन में जिले के कई लोगों ने भाग लिया। साप्ताहिक रूप से कर्मवीर को प्रकाशित किया गया था और इसके संपादक दादा माखनलाल चतुर्वेदी को दो साल की सजा सुनाई गई थी। स्वराज्य के संपादक एस0एम0आगरकर को भी गिरफ्तार किया गया और जेल में डाल दिया गया। 1931 में नव जवान सभा खंडवा में स्थापित की गई थी। छात्रों ने भी इस आंदोलन में भाग लिया था। उन्होंने हाई स्कूल भवन से यूनियन जैक को हटा दिया और तिरंगा फहराया, इस सिलसिले में रायचंद भाई नागड़ा को जुर्माना और कारावास हुआ।
भारत छोड़ो आंदोलन में जिले का भी योगदान है। अगस्त, 1942 से कुछ समय पहले हरसूद में जिला स्तरीय राजनीतिक सम्मेलन आयोजित किया गया था, जिसमें आसन्न संघर्ष के लिए लोगों को सचेत किया गया था। रॉबर्टसन हाई स्कूल, बुरहानपुर के छात्रों ने 15 अगस्त को स्कूल भवन पर तिरंगा फहराया । लेकिन इसे पुलिस ने हटा दिया। छात्रों ने पुलिस के इस कृत्य के खिलाफ जब तक तिरंगा फहराने और राष्ट्रीय नेताओं की तस्वीरें चिपकाने की मांग पूरी नहीं हुई, जुलूस निकाले ।